基于α调整的国际多中心临床试验目标区二分类终点-中国卫生统计

时间:2019-10-02 13:36来源:未知 点击:

  蓝月亮心水坛论雷锋论坛77333王中王,基于α调整的国际多中心临床试验目标区二分类终点-中国卫生统计_临床医学_医药卫生_专业资料。基于α调整的国际多中心临床试验目标区二分类终点-中国卫生统计

  ·2 0 · 中国卫生统计 2 0 1 6年 2月第 3 3卷第 1期 基于 α调整的国际多中心临床试验目标区二分类终点 有效性研究的桥接方法 ? 第四军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室( 7 1 0 0 3 2 ) ?虞成凯?王?陵 ?戚洋洋?李婵娟?李?晨?蒋志伟?夏结来 △ △ ??【 提?要】 ?目的?探索采用合理的调整后检验水准 α ? 作为国际多中心临床试验( MR C T ) 在目标区的决策依据的可 行性, 为 MR C T在目标区通过审批提供参考。方法 ? 利用 Mo n t eC a r l o 模拟构建二分类资料、 优效性设计、 包含目标区的 MR C T数据模型, 比较不同规模的 MR C T在检验水准 α= 0 ? 0 5水平显示试验组优效的前提下, 目标区采用调整后检验水 准α ? 作为决策依据的条件Ⅰ型错误率( C F P R ) 、 条件检验效能( C P ) 随目标区样本量占总样本量比例 K的变化情况。 结 C T中, 目标区的 C F P R和 C P均随着检验水准 α ? 、 样本比例 K的增加而增加; 当α ? = 0 ? 5时, C F P R 果?在不同规模的 MR 和C F P R ? 基本可以被控制在 5 0 %和 5 %左右。当样本比例 K固定时, 目标区 C P相对稳定, 尤其当 K 0 %时随着 α ? 的增 ≥3 加目标区 C P几乎不受 MR C T总样本量 N的影响, 且当 α ? 不低于 0 ? 3时基本可以确保足够的 C P ( 0 %) 。当 K 0 % ≥8 ≥3 且设置 α ? = 0 ? 5时, 即使目标区试验药物疗效略低于 MR C T的疗效即 f ? 8 , 也可以确保目标区足够的 C P和 C P ? ( ≥0 ≥ 8 0 %) 。结论?建议 MR C T在方案设计时, 目标区的样本比例不应低于 3 0 %, 试验数据在目标区的检验水平不能超过 0 ? 5 。该标准适用于目标区试验药物疗效略低于 MR C T的疗效即 f ? 8的情形, 若估计目标区试验药物疗效与 MR C T的 ≥0 疗效相当, 检验水平可适当降低, 但不建议低于 0 ? 3 。 【 关键词】 ?条件Ⅰ型错误率?条件检验效能?国际多中心临床试验?Mo n t eC a r l o 模拟 AB r i d g i n gMe t h o dB a s e do nα A d j u s t me n t t oE v a l u a t et h eE f f e c t i v e n e s so f MR C Ti nT a r g e t R e g i o nf o rD i c h o t o mo u s E n d p o i n t Y uC h e n g k a i , Wa n gL i n , Q i Y a n g y a n g , e t a l ( D e p a r t m e n t o f H e a l t hS t a t i s t i c s , F a c u l t yo f P r e v e n t i v eMe d i c i n e , F o u r t hMi l i t a r y Me d i c a l U n i v e r s i t y ( 7 1 0 0 3 2 ) , X i ? a n ) 【 A b s t r a c t 】 ?O b j e c t i v e ?T oe x p l o r et h ef e a s i b i l i t yo f a d o p t i n gr a t i o n a l a d j u s t e ds i g n i f i c a n c el e v e l a s t h ed e c i s i o nr u l ei n t h et a r g e t r e g i o ni nMR C Ta n dm a k er e f e r e n c ef o r e v a l u a t i n gn e wd r u ga p p l i c a t i o no f MR C Ti nt a r g e t r e g i o n . Me t h o d s ?B y Mo n t eC a r l os i m u l a t i o n , w e s t u d i e dt h e c o n d i t i o n a l f a l s e p o s i t i v e r a t e ( C F P R )a n dc o n d i t i o n a l t e s t p o w e r ( C P )c h a n g i n gw i t ht h e p r o p o r t i o n s o f t h es a m p l e s i z e i nt a r g e t r e g i o nb ya d o p t i n gd i f f e r e n t s i g n i f i c a n c e l e v e l s g i v e nt h a t t h e t r e a t m e n t e f f e c t i s s h o w nt o 0 ? 0 5b a s e do no v e r a l l MR C Td a t a f o r d i c h o t o m o u s d a t a . R e s u l t s ?T h e C F P Ra n d b es i g n i f i c a n t u n d e r t h es i g n i f i c a n c el e v e l α= C Pa r ei n c r e a s i n gw i t ht h es i g n i f i c a n c el e v e l ? a n dt h e r a t i oo f s a m p l e s i z e Ki n c r e a s i n gi nt a r g e t r e g i o n . Wh e nt h e s i g n i f i c a n c e α ? = 0 ? 5t h eC F P Ra n dC F P R ? c a nb e c o n t r o l l e du n d e r t h e 5 0 %a n d 5 %i nb a s i c . Wh e nt h e r a t i oo f s a m p l e s i z e i s f i x e d , l e v e l α t h eC Pi nt a r g e t r e g i o ni s r e l a t i v e l ys t a b l e a n dc a n ? t b e i n f l u e n c e db yt h e s a m p l e s i z e o f l o c a l r e g i o n . E s p e c i a l l yw h e nK 0 %, ≥3 t h eC Pi nt a r g e t r e g i o ni s a l m o s t n o t a f f e c t e db yt h et o t a l s a m p l es i z e . Wh e nα ? i s n ? t l o w e r t h a n0 ? 3 , w e c a ne n s u r e e n o u g hC P ( 0 %) . C o n c l u s i o n ?Wh e np r o t o c o l i s d e s i g n e d , i t i s a d v i s a b l et h a t t h er a t i oo f s a m p l es i z eK s h o u l d n ? t b el e s s t h a n3 0 %. ≥8 T h es i g n i f i c a n c el e v e l ? i nt a r g e t r e g i o ns h o u l d n ? t e x c e e d 0 ? 5 . T h e d e c i s i o n a l r u l e i s s u i t a b l e f o r t h e d i f f e r e n c e b e t w e e nt h e t r i a l α a n dt h ec o n t r o l g r o u pi nt a r g e t r e g i o ni sm o r et h a n0 ? 8t i m e st h ed i f f e r e n c ei nMR C T . I f t h ee s t i m a t e dt r e a t m e n t e f f e c t o f t h e d r u gi nt a r g e t r e g i o ni s a l m o s t l i k e i t i nMR C T , t h e s i g n i f i c a n c e l e v e l c a nb e l o w e r , h o w e v e r , l e s s t h a n 0 ? 3i s n o t r e c o m m e n d e d . 【 K e yw o r d s 】 ?C o n d i t i o n a l f a l s ep o s i t i v er a t e ; C o n d i t i o n a l t e s t p o w e r ; Mu l t i ? r e g i o n a l c l i n i c a l t r i a l ; Mo n t eC a r l os i m u l a t i o n ??当研究药物在原地区批准上市后, 申办者可能会 在一个新的地区申请注册该药物。然而, 原地区和新 地区的种族、 文化和临床实践之间的差异及其对药物 安全性、 有效性、 剂量和给药方案的影响, 限制了新地 区药物监管机构接受原地区产生的临床试验数据的意 愿。因此新地区药物监管机构通常要求申办者重复类 似试验, 以桥接研究药物在本地区的有效性和安全性。 但是, 在新地区的重复临床评估不仅需要昂贵的研发 1 ] 资源而且大大延迟了新地区患者获得新药的时间 [ 。 为了解决这种困境, 人用药品注册技术要求国际协调 2 ] 会( I C H ) E 5指南 [ , 即《 接受国外临床资料的种族影 响因素》 给出了基于桥接策略评价种族因素对研究药 3 ] 物有效性和安全性影响的框架 [ 。然而, 大部分桥接 试验是在研究药物经原地区批准上市后才在新地区进 行, 同样存在新药上市滞后的问题。 为了加快研究药物在日本上市, 日本厚生劳动省 [ 4 ] 2 0 0 7年发布的指南《 全球临床试验的基本原则》 用 问答的形式列出了计划和实施国际多中心临床试验 国家自然科学基金资助( 项目编号: 8 1 2 7 3 1 7 6 , 8 1 3 0 2 5 0 9 , 8 1 4 7 3 0 6 9 ) ?: 夏 结 来, E ? m a i l : j i e l a i x i a @y a h o o . c o m ;王 陵, E ? m a i l : w l . △通信作 者: m e d s t a t @g m a i l . c o m ( m u l t i ? r e g i o n a l c l i n i c a l t r i a l , MR C T ) 的基本概念, 提出 在 MR C T中应纳入足够多的日本病例来评价潜在的 C h i n e s e J o u r n a l o f H e a l t hS t a t i s t i c s , F e b . 2 0 1 6 , V o l . 3 3 , N o . 1 ·2 1 · 种族差异以确保新药能够在日本同步上市。该原则列 举了两种估计日本地区样本量的方法。 Q u a n 等人 讨论了方法一, 提出日本区纳入的样本量须保证本地 区试验组与对照组疗效差值大于或等于整个试验疗效 差值的 5 0 %的概率不低于 0 ? 8 。C h e n 等人在 Q u a n 的研究基础上提出当 MR C T在检验水准 α= 0 ? 0 5的 水平显示试验组优效于对照组时, 可采用调整后检验 ? 作为局部地区的药物监管部门批准研究药物 水准 α 上市的决策依据。本研究将进一步研讨二分类资料的 MR C T采用检验水准 α ? 作为目标区决策依据的可行 性并探索 α ? 的合理取值。 方法与步骤 假定一个二分类资料、 优效性设计的 MR C T , 包括 : 1 , 在总 目标区和非目标区, 试验组与对照组例数比 1 的检验水准 α= 0 ? 0 5水平, 试验组的疗效优于对照组 且差别有统计学意义。 采用 Mo n t eC a r l o模拟构建 MR C T数据模型, 比 较不同规模的 MR C T中目标区采用不同检验水准 α ? 作为决策依据允许研究药物上市的条件 Ⅰ 型错误率 c o n d i t i o n a l f a l s ep o s i t i v er a t e , C F P R ) 和条件检验效能 ( c o n d i t i o n a l t e s t p o w e r , C P ) 随目标区样本量占总样本 ( 量比例的变化情况。本研究所有的数据均由模拟产 生, 采用 S A S9 ? 1 ? 3统计分析软件编写程序和统计分 析。 ??1 ?参数设置 令 MR C T的试 验 组 与 对 照 组 疗 效 分 别 为 P t和 P , 其中目标区的试验组与对照组疗效分别为 P r t L和 P , 非目标 区 的 试 验 组 与 对 照 组 疗 效 分 别 为 P r L t N L和 P , 假定 P P P , P P 。 r N L r= r L= r N L t= t N L [ 7 ] 参考 H u a n g 等 人 研 究 的 参 数 设 置, 设 P r为 [ 6 ] [ 5 ] P ) 、 对照组( Y 1 | X , Y 0 | X P ) 和非目标 ≤P t L 2= 2 r 2= 2> r 区试验组( Y 1 | X , Y 0 | X P ) 、 对照组( Y ≤P 3= 3 t 3= 3> t 4 = 1 | X , Y 0 | X P ) 的临床试验数据。 ≤P 4 r 4= 4> r 2 )将 4个数据集全部合并作为 MR C T的模拟数 据, 进行两样本率组间比较的卡方检验, P ? 0 5认为 ≤0 有统计学差异。 ^ ^ 3 )在步骤 2 ) 的卡方检验显示 P ? 0 5且 P P ≤0 t> r 的前提下, 将目标区试验组与对照组数据集合并作为 目标区的模拟数据, 进行两样本率组间比较的卡方检 验, P ? 认为有统计学差异。 ≤α L 4 )重复步骤 1 ) 3 ) , 循环 1 0 0 0 0次, 计算 P ? ≤α L ^ ^ ^ ^ 且P P 的例数 n ? 0 5且 P P ≤0 t L> r L L占 P t> r 的例数 n 的百分比。 以上四个步骤基于 P P F P R , t L= r时计算目标区 C 基于 P P P 。 ≤P r< t L t时计算目标区 C 模拟结果 模拟研究 ①: 整体来看, 假定 P P 目标区 t L= r 时, F P R随着总样本量 N 、 目标区样本比例 K和检验 的C 水准 α ? 的增加而增加( 图1 ) , 且这一变化趋势在大样 本的 MR C T中趋于稳定。当检验水准 α ? 不超过 0 ? 5 时基本可以控制 C F P R在 5 0 %左右。 ??模拟研究 ②: 当P P 目标区的 C P随着目 t L= t时, 标区样本比例 K和检验水准 α ? 的增加而增加, 当α ? 较 大时 C P的增幅逐渐平缓, 且这一变化趋势在大样本 的 MR C T中趋于稳定( 图2 ) 。值得注意的是, 当 K固 定时, 目标区的 C P相对稳定, 尤其当 K 0 % 时, 随 ≥3 着α ? 的增加目标区 C P几乎不受总样本量 N的影响, ? 不低于 0 ? 3时 基 本 可 以 确 保 足 够 的 C P ( 且当 α ≥ 8 0 %) 。 ??考虑到目标区与非目标区之间人种的差异, 研究 药物在目标区的疗效与 MR C T疗效并不一定相等, 基 于模拟研究①和②, 暂定 α ? 为0 ? 5 , 进一步研究目标区 试验组疗效略低于 MR C T试验组疗效时目标区 C P情 况。 模拟研究 ③: 当P f ?δ +P ? = 0 ? 5时, 目 t L= r且 α 标区的 C P随着 f 和 K的增加而增加( 表1 ) , 当 K固 定时, C P相对稳定, 几乎不受总样本量的影响。相对 K而言, f 对C P的影响并不明显。当 K= 3 0 %、 f = 0 ? 8 时, 基本可以确保足够的 C P ( 0 %) 。 ≥8 目标区样本比例 K的确定 考虑到本研究模拟背景是在 MR C T显示优效的 0 0 %) 时的 C F P R 、 前提下目标区实际无效( 概率为 1 以及目标区实际优效( 概率为 1 0 0 %) 时的 C P , 这与现 实显 然 是 不 符 的。 此 处 给 一 个 符 合 常 理 的 假 定: MR C T显示优效的研究药物中, 有9 0 % 在目标区也是 0 ? 2 0 , 为了获得大、 中、 小规模的样本量, 令试验组与对 照组效应差 δ 分别为 0 ? 0 5 , 0 ? 0 8 , 0 ? 2 0 , 则对应的 P t分 别为 0 ? 2 5 , 0 ? 2 8 , 0 ? 4 0 , 采用 P A S S 1 1 ? 0软件计算相应 的样本量 N分别为 1 0 9 4 , 4 4 7 , 8 2 。设目标区样本量占 总样本量的比例 K分别为 1 0 %, 3 0 %, 5 0 %, 调整后的 检验水准 α ? 分别设为 0 ? 1 , 0 ? 2 , …, 0 ? 9 。模拟研究包 括以下三个部分: P , 即P 0 ? 2 0时计算并 ①当 P t L= r t L= 比较目标区的 C F P R ; P ②当 P t L= t时计算并比较目标 区C P ; 略低于 P , 即目标区试验组与对照组效 ③当 P t L t 应差 δ 的f 倍( 即P f ?δ +P ) 时计算并比较 L为 δ t L= r 目标区 C P , 其中 f 设为 0 ? 5 , 0 ? 6 , 0 ? 7 , 0 ? 8 。 2 ?模拟步骤 1 )根据预先设定的参数, 调用 S A S均匀分布随 ( 机函数 R A N U N I ( s e e d ) 分别生成 4个包含随机数 X i ( 0 1 ) 和指示变量 Y ( 0 , 1 ) 的数据集( i = 1 , 2 , 3 , 4 ) , i 分别代表目标区试验组( Y 1 | X , Y 0 | X ≤P 1= 1 t L 1= 1> ·2 2 · L 优效的, 1 0 %在目标区无效。记 H : 试验药物在目标 0 L G H : 试验药物在目标区优效; H MR C T试验 区无效; 1 0: 中国卫生统计 2 0 1 6年 2月第 3 3卷第 1期 G 药物无效; H MR C T试验药物优效。 1: 图1 ?总样本量 N 、 目标区样本比例 K 、 检验水准 α ? 与C F P R的变化关系 图2 ?总样本量 N 、 目标区样本比例 K 、 检验水准 α ? 与C P的变化关系 表1 ?目标区试验组疗效比 MR C T试验组疗效略低时的 C P ( %) ( %) C P f 0 ? 5 δ 0 ? 0 5 0 ? 0 8 0 ? 2 0 0 ? 6 0 ? 0 5 0 ? 0 8 0 ? 2 0 0 ? 7 0 ? 0 5 0 ? 0 8 0 ? 2 0 0 ? 8 0 ? 0 5 0 ? 0 8 0 ? 2 0 L L F P R= P ( H H ) 1| 0 L L G L L G P ( H , H , H ( H , H H 1 0 1) P 1 0| 1) L L G C F P R= P ( H | H , H ) = = 1 0 1 L G L G P ( H , H P ( H H 0 1) 0| 1) L L G L G C F P R ? = P ( H , H H = C F P R? P ( H H C F P R 1 0| 1) 0| 1)= 1 0 %时, 即使 P P , 依然不能获得预期的 C P (< t L= t 7 0 %) 和C P ? (< 6 3 %) ; 当 K= 3 0 %且 f ? 8时, 可以 ≥0 确保足够的 C P ( 0 ? 4 %) 和C P ? ( 2 ? 4 %) ; 当 K= ≥8 ≥7 3 0 %时, 不同 f 对应的目标区 C F P R ? 以及 C P ? 见表 2 。 表2 ?当 K= 3 0 %时, 不同 f 对应的目标区 C F P R ? 以及 C P ? f 0 ? 8 N 1 0 9 4 4 4 7 8 2 1 ? 0 1 0 9 4 4 4 7 8 2 C F P R ? 0 ? 0 4 1 0 ? 0 3 7 0 ? 0 2 9 0 ? 0 4 1 0 ? 0 3 7 0 ? 0 2 9 C P ? 0 ? 7 5 9 0 ? 7 6 5 0 ? 7 2 4 0 ? 7 7 9 0 ? 8 1 5 0 ? 7 7 8 N K= 1 0 % 1 0 9 4 4 4 7 8 2 1 0 9 4 4 4 7 8 2 1 0 9 4 4 4 7 8 2 1 0 9 4 4 4 7 8 2 4 4 ? 2 6 4 1 ? 2 9 3 9 ? 5 8 4 7 ? 6 3 4 7 ? 1 9 4 6 ? 7 8 5 3 ? 7 6 5 1 ? 8 6 4 6 ? 5 4 5 5 ? 5 3 5 6 ? 3 4 5 2 ? 0 8 K= 3 0 % 6 6 ? 9 1 6 6 ? 1 7 6 4 ? 8 6 7 0 ? 7 2 7 4 ? 1 7 7 1 ? 1 6 7 5 ? 8 3 7 9 ? 9 8 7 7 ? 3 3 8 4 ? 3 0 8 5 ? 0 3 8 0 ? 3 9 K= 5 0 % 8 4 ? 7 2 8 8 ? 3 1 8 6 ? 9 4 8 8 ? 1 7 9 1 ? 0 4 9 0 ? 7 7 9 1 ? 1 0 9 4 ? 0 3 9 3 ? 9 7 9 5 ? 5 4 9 6 ? 0 6 9 5 ? 6 9 ??此外, K= 3 0 %作为 MR C T目标区的样本比例, 具 有较好的理论解释。根据两样本率组间比较卡方检验 8 ] 的样本量计算公式 [ ( 公式( 1 ) ) , 本研究 α= 0 ? 0 5 , ? α = 0 ? 5且 1 ? = 1 ? ? = 0 ? 8 , 分别计算样本量后作两者的 β β 比值( 公式( 2 ) ) , 得到目标区样本量占总样本量的比 例近似为 3 0 %, 即目标区试验组疗效与 MR C T的试验 3 0 %时, 在α ? = 0 ? 5的检验水准下, 组疗效相等且 K= 有8 0 %的检验效能能检验出目标区试验组优于对照 组且差别有统计学意义。 2 ( Z/ Z) 2+ ??N= α 2 β [ P ( 1- P )+ P ( 1- P ) ] ( 1 ) 1 1 2 2 ε 2 2 N ( Z Z ) ( 0 . 6 7+ 0 . 8 4 ) L ? / 2+ ? α β ?? = 0 % ( 2 ) ≈3 2 = 2 N ( Z Z ) ( 1 . 9 6+ 0 . 8 4 ) / 2+ α β ? 0 ? 1 同理: L L P O WE R= P ( H H ) 1| 1 L L G L L G P ( H , H , H ( H , H H 1 1 1) P 1 1| 1) L L G C P= P ( H | H , H ) = = 1 1 1 L G L G P ( H , H P ( H H 1 1) 1| 1) L L G L G C P ? = P ( H , H H = C P? P ( H H = C P? 0 ? 9 1 1| 1) 1| 1) 在α ? = 0 ? 5的情况下, 保证 K在 5 0 % 以内, 基本 可以控制 C F P R (< 5 0 %) 和C F P R ? (< 5 %) ; 当 K= C h i n e s e J o u r n a l o f H e a l t hS t a t i s t i c s , F e b . 2 0 1 6 , V o l . 3 3 , N o . 1 · ·2 3 讨??论 国际多中心临床试验为同步评价研究药物对全球 各地区患者的有效性、 安全性提供了可能, 然而, 它也 给各地区的药物监管部门带来了挑战, 即如何合理运 用 MR C T中局部区( 例如目标区) 的试验数据来制定 相关决策依据使得研究药物在本地区能同步上市 [ 9 ] C T的疗效, 例 若估计目标区试验药物疗效远低于 MR 如f < 0 ? 8 , 应适当增大目标区的样本比例, 例如 K> 5 0 %, 然而一般情况下这一比例并不切实际。 参?考?文?献 [ 1 ]L i uJ P , C h o wS C . B r i d g i n gs t u d i e si nc l i n i c a l d e v e l o p m e n t . JB i o p ? , 2 0 0 2 , 1 2 ( 3 ) : 3 5 9 ? 3 6 7 . h a r mS t a t [ 2 ]I n t e r n a t i o n a l C o n f e r e n c e o nH a r m o n i s a t i o n ; g u i d a n c e o ne t h n i c f a c t o r s i nt h e a c c e p t a b i l i t yo f f o r e i g nc l i n i c a l d a t a ; a v a i l a b i l i t y ? F D A . N o t i c e . , 1 9 9 8 , 6 3 ( 1 1 1 ) : 3 1 7 9 0 ? 3 1 7 9 6 . F e dR e g i s t [ 3 ]A n d oY , H a m a s a k i T . P r a c t i c a l i s s u e s a n dl e s s o n s l e a r n e df r o mm u l t i ? r e g i o n a lc l i n i c a lt r i a l sv i ac a s ee x a m p l e s : aJ a p a n e s ep e r s p e c t i v e . , 2 0 1 0 , 9 ( 3 ) : 1 9 0 ? 2 0 0 . P h a r mS t a t [ 4 ] Mi n i s t r yO fH e a l t hL A WO a n dJ a p a n , B a s i cP r i n c i p l e so nG l o b a l 2 0 0 7 . C l i n i c a l T r i a l s . [ 5 ]Q u a nH , e t a l . S a m p l es i z ec o n s i d e r a t i o n sf o r J a p a n e s ep a t i e n t si na m u l t i ? r e g i o n a l t r i a l b a s e do nMH L W g u i d a n c e . P h a r mS t a t , 2 0 1 0 , 9 ( 2 ) : 1 0 0 ? 1 1 2 . [ 6 ]C h e nX , e t a l . D e c i s i o nr u l e s a n da s s o c i a t e ds a m p l es i z ep l a n n i n gf o r r e g i o n a l a p p r o v a lu t i l i z i n gm u l t i r e g i o n a lc l i n i c a lt r i a l s . JB i o p h a r m S t a t , 2 0 1 2 , 2 2 ( 5 ) : 1 0 0 1 ? 1 1 8 . [ 7 ]H u a n gQ , e t a l . D e s i g na n ds a m p l es i z ec o n s i d e r a t i o n s f o r s i m u l t a n e ? o u s g l o b a l d r u gd e v e l o p m e n t p r o g r a m. J B i o p h a r mS t a t , 2 0 1 2 , 2 2 ( 5 ) : 1 0 6 0 ? 1 0 7 3 . [ 8 ]S h e i n ? C h u n gC h o w . S a m p l eS i z eC a l c u l a t i o n si nC l i n i c a l R e s e a r c h . S e c o n dE d i t i o n . 2 0 0 8 , C h a p m a n&H a l l / C R C . [ 9 ]S h i hWJ . C l i n i c a l t r i a l sf o r d r u gr e g i s t r a t i o n si nA s i a n ? P a c i f i cc o u n ? : p r o p o s a l f o r an e wp a r a d i g mf r o m as t a t i s t i c a l p e r s p e c t i v e . C o n ? t r i e s , 2 0 0 1 , 2 2 ( 4 ) : 3 5 7 ? 3 6 6 . t r o l C l i nT r i a l s 。 C h e n 等人同时研究了日本提出的方法一和局部区采 用调整后检验水准 α ? 的方法, 给出了这两种决策依据 6 ] 样本量的计算以及它们之间关系 [ 。然而, 对于局部 区的 C F P R并未给出更好的控制建议和相关标准的具 体意见。 本研究通过 Mo n t eC a r l o 模拟, 在总的检验水准 α = 0 ? 0 5的水平试验组的疗效优于对照组且差别有统 计学意义的前提下, 比较 MR C T中目标区设置不同的 ? 对研究药物在本地区的 C F P R 、 C F P R ? 、 C P和 C P ? 的 α 影响。研究发现①当 α ? ? 5时能够有效地控制 C F ? ≤0 ? 在0 ? 0 5以内; 0 %时, 若目标区试验药物 P R ②当 K ≥3 疗效与 MR C T的疗效相当, 设置 α ? ? 3可以确保目 ≥0 标区足够的 C P ( 0 %) ; 0 % 且设置 α ? = ≥8 ③当 K ≥3 0 ? 5时, 即使目标区试验药物疗效略低于 MR C T的疗 效即 f ? 8 , 也可以确保目标区足够的 C P和 C P ? ( ≥0 ≥ 8 0 %) 。 综上, 建议 MR C T在方案设计时目标区的样本比 例不应低于 3 0 %、 检验水平不能超过 0 ? 5 。该标准适 C T的疗效即 f 用于目标区试验药物疗效略低于 MR ≥ 0 ? 8的情形, 若估计目标区试验药物疗效与 MR C T的 疗效相当, 检验水平可适当降低, 但不建议低于 0 ? 3 。 ( 责任编辑: 郭海强)

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